吕后是因病去世的，但她的死亡过程被史料赋予了一层神秘而恐怖的色彩，并与她生前的所作所为形成了某种呼应。
据《史记·吕太后本纪》记载，公元前180年三月，吕后在参加一场名为“祓”的祈福除灾仪式后，在返回皇宫的途中，疑似遭遇了一场“超自然”事件。她在轵道（亭名）附近，似乎看到一个状如苍狗的异物，猛地扑向她腋下，随后又突然消失。
吕后对此深感不安，立即命人占卜。占卜者认为，这是被她残酷迫害致死的赵王刘如意的鬼魂在作祟。此事之后，吕后便感到腋下伤痛，并一病不起。
这场大病（据现代学者推测，很可能是乳腺癌或腋下淋巴瘤的急性发作）迅速耗尽了她的生命。吕后自知命不久矣，在病危之际，她强撑病体做了最后的政治安排，任命她的侄子吕禄、吕产分别为上将、相国，牢牢掌控京师南北二军，并告诫他们：“高祖曾与群臣立下‘非刘氏而王，天下共击之’的盟约。如今我们吕氏封王，大臣们定然愤愤不平。我即将去世，皇帝年幼，大臣们恐怕会发动兵变。你们务必要掌握兵权，守卫皇宫，千万不要为我送丧，不要被他人所制。”
然而，这番精心的布局最终未能挽回败局。公元前180年八月一日，权倾一时的吕后病逝于长安长乐宫。她死后，她苦心经营的吕氏外戚集团迅速失去了主心骨。仅仅一个多月后，以周勃、陈平为首的西汉开国功臣集团便与刘氏宗室联合，发动政变，诛杀了吕禄、吕产等人，将吕氏家族无论老少全部族灭，并迎立代王刘恒（汉文帝）入京为帝。
因此，吕后之死，不仅是她个人生命的终结，更直接引发了一场彻底的血洗，宣告了吕氏时代的终结，并意外地将一位看似与皇位无缘的皇子推上了历史的前台，开启了著名的“文景之治”。
